故事发生在上个30年代的是上海，主线是在王杰的“侠”和吴启华的“医”身上。其中蔡少芬演一位歌舞厅的歌女：王杰扮演的“侠”原是一个拉黄包车的车夫，后来发展成为上海“黑老大”：苏永康扮演的是一位与多个女子有感情纠葛的风流男子，最初是个小偷，后来被吴启华“治”好，跟随他从医：吕颂贤在戏中扮演一位上个世纪30年代的警察：周嘉玲扮演一位俱乐部的女老板：还有一位新人蒋雅文，她扮演苏永康的妹妹；另一位是当红明星赵荣。

某年冬至的寒夜，三個本來應該沒半點聯繫的小孩：恭犢嵐(阮兆祥飾)、恭澤嵐(王祖藍飾)和崔湑(李思捷飾)，在一間破屋裡遇上，三人一見如故，各自許下願望：犢嵐希望變得「好打」、澤嵐希望可以穿牆過壁、崔湑希望所有女人會跟他講真話。犢嵐、澤嵐質疑心願望能否成真，崔湑篤定的吹噓，只要你肯相信，任何東西都可以成真。這一夜，三人分別後就各散東西，各自生活卻出現重大轉變……

翁盛芬（刘兆铭 饰）和万永昌（周骢 饰）本是情同手足的表兄弟，却因为利益纠葛而闹得水火不容。最终，翁家长子翁以进（郭晋安 饰）提出了让步，用公司的股份换取了万家老字号面店的铺位，并且收纳了王永昌和他的儿子万家丰（郭晋安 饰）进入管理层，共同打理公司事业。两家人表面上已经和解，但内地里依旧暗流涌动。万家丰横刀夺爱，迎娶了翁以进曾经的女友高慧婷（郭少芸 饰），这件事情让翁以进的内心里一直耿耿于怀，与此同时，翁以进的弟弟翁以行（吴卓羲 饰）和万家二小姐万家富（徐子珊 饰）之间竟然产生了感情，这令翁以进感到格外头痛。

法政先锋们的故事还在继续，这次的主角是法证部的高级化验师布国栋（黎耀祥 饰）。号称“人肉百科全书”的国栋知识渊博，且一直不断学习，他与法医科高级医生钟学心（张可颐 饰）既是事业上的伙伴，又是生活中的好友，共同研究工作上的疑难杂事，又互相倾诉生活中的困扰。学心的好友凌倩儿（徐子珊 饰）任职于西龙九重案组，作为高级督察的她，身手了得，和警长李展风（吴卓羲 饰）是好拍档。法医部、警界等因为各类案件而经常需要合作，而正是在他们的联努力下，一起起棘手的案件被侦破。
布国栋和妻子周奕霏（胡定欣 饰）因为观念不和，最终以离婚收场，而他与学心的感情也与日俱增，学心童年悲惨的经历让他们把目光投向了新的案件上

某年冬至的寒夜，三個本來應該沒半點聯繫的小孩：恭犢嵐(阮兆祥飾)、恭澤嵐(王祖藍飾)和崔湑(李思捷飾)，在一間破屋裡遇上，三人一見如故，各自許下願望：犢嵐希望變得「好打」、澤嵐希望可以穿牆過壁、崔湑希望所有女人會跟他講真話。犢嵐、澤嵐質疑心願望能否成真，崔湑篤定的吹噓，只要你肯相信，任何東西都可以成真。這一夜，三人分別後就各散東西，各自生活卻出現重大轉變……

杨沛聪（罗仲谦 饰），美雪（黄智雯 饰）等刚从医校毕业的新生，正式开始实习医生真枪实弹的工作。每个被分在神经外科的实习医生，都不禁对科室里的张一健（马国明 饰）医生又敬又畏，因其做事格外认真、一丝不苟的个性被医院上下称呼为“一件头”。他为了能实现双脚瘫痪的弟弟一康（魏焌皓 饰）去美国留学的心愿，一直拼命工作努力存钱，对个人感情的事避而不谈。直到范子妤（杨怡 饰）的出现，她不仅是一健导师的女儿，而且从小对医学充满热诚，对一健从仰慕之情转为爱慕之情。对于一健的回避，她反而采取主动，甚至在一康意外不幸离世之后，给伤心欲绝的一健安慰和鼓励，令其重拾医生的信念。正当一切好转之际，子妤被检查出脊髓内肿瘤中的星型细胞瘤，一健恍然大悟内心的情感……

绰号“Laughing哥”的警员梁笑棠（谢天华 饰）成功完成卧底任务，并在CIB得到重任。但总管Harry（刘松仁 饰）和上司Jodie（陈法拉 饰），对他的操纵者之死有怀疑，在调查中发现其中另有隐情。在CIB招新后，Laughing和Jodie因训练理念不同，成 为一对欢喜冤家，互有胜负，各不相让。Harry在照顾患癌症的妻子之外，又要面对因他坐牢二十年刚出狱的前女友袁君岚，好在儿子Aidon舞技出众，又乐于助人，让他心安。为了对抗义兴，Laughing培植跛CoMichael（黄宗泽 饰）为线人，后者逐渐在帮派头马辣姜与威利争斗中获得重用，并脱离了Laughing的掌控，与昔日律师女友姚可可（徐子珊 饰）爱火重燃，并努力上位。随着帮派坐馆莫一烈的回归，一场警匪卧底之争、黑白人性缠斗愈演愈烈……